突觸核蛋白病（Synucleinopathies）

在詹姆斯·帕金森對(duì)帕金森病（PD）進(jìn)行描述一百多年之后，這種疾病被歸類為突觸核蛋白病。突觸核蛋白病是一類神經(jīng)退行性疾病，其特征是α?突觸核蛋白（alpha synuclein）在大腦中的異常積累與錯(cuò)誤折疊。突觸核蛋白病包括帕金森病、路易體癡呆以及多系統(tǒng)萎-縮（multiple systems atrophy，MSA）等疾病，盡管這些疾病在作用機(jī)制、臨床癥狀以及治療選擇方面各不相同。在正常情況下，α?突觸核蛋白參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，但是其從正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樾纬删哂猩窠?jīng)毒性的蛋白聚集體的原因目前尚未完-全明確。

帕金森病病例可分為家族性變異型和散發(fā)性變異型。家族性帕金森病由高外顯率的遺傳變異引起。顧名思義，這些遺傳變異通常會(huì)直接由父母遺傳給子女。然而，疾病的發(fā)病往往要到生命后期才會(huì)顯現(xiàn)。

相比之下，散發(fā)性帕金森病并不存在單一明確的致病原因，通常是多種風(fēng)險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，例如衰老、環(huán)境因素以及基因突變。約 90%–95% 的帕金森病病例屬于散發(fā)性類型。正因如此，帕金森病的診斷時(shí)間線在很大程度上依賴于典型運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)。然而，這些運(yùn)動(dòng)癥狀通常在疾病相關(guān)的大腦病理改變發(fā)生多年之后才開始表現(xiàn)出來。與其他神經(jīng)退行性疾病類似，衰老是帕金森病最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，該疾病最常見于 60歲以上人群中被診斷。

診斷（Diagnostics）

帕金森病診斷面臨的主要挑戰(zhàn)在于，身體癥狀的顯現(xiàn)相較于疾病進(jìn)展存在明顯延遲。例如，常常促使帕金森病得到診斷的身體震顫，可能要等到多巴胺能神經(jīng)元的功能下降超過50%之后才會(huì)出現(xiàn)。此外，無論是散發(fā)性還是家族性帕金森病，在影像學(xué)檢查中往往并不明顯（如 CT、MRI、PET 掃描）。盡管這些影像學(xué)檢查在診斷帕金森病時(shí)可以幫助排除其他神經(jīng)退行性疾病，但通常只有在身體癥狀已經(jīng)出現(xiàn)之后才會(huì)被采用。

目前，人們已經(jīng)投入大量努力來開發(fā)能夠在癥狀出現(xiàn)之前準(zhǔn)確識(shí)別帕金森病的診斷工具，但取得的成果仍然有限。其中一種方法是使用生物標(biāo)志物，即某一特定生物過程的特征性指標(biāo)，通常存在于血液或其他生物體液中。然而，帕金森病的生物標(biāo)志物與其他神經(jīng)退行性疾病之間存在顯著重疊。因此，這類檢測(cè)目前尚無法提供具有決定性的診斷結(jié)果。

圖1. 引自Arya等人7  (2024) 的帕金森病 (PD) 生物標(biāo)志物示意圖

治療（Therapeutics）

由于帕金森病目前尚無治愈方法，能夠減緩癥狀進(jìn)展的治療手段對(duì)患者護(hù)理至關(guān)重要。用于治療帕金森病癥狀的藥物治療金標(biāo)準(zhǔn)一直是左旋多巴（Levodopa）。左旋多巴是一種多巴胺前體，自20世紀(jì)60年代中期以來便被用于治療運(yùn)動(dòng)癥狀。在疾病的晚期治療中，左旋多巴常與卡比多巴（Carbidopa）聯(lián)合使用，后者是一種脫羧酶抑制劑。這種聯(lián)合用藥能夠提高左旋多巴在多巴胺生成嚴(yán)重受損患者體內(nèi)的可利用程度。然而，左旋多巴具有一系列副作用，限制了其廣泛使用，并且隨著疾病進(jìn)展，這類多巴胺能藥物的療效可能會(huì)逐漸降低。

除左旋多巴之外，還有多種獲批藥物可用于治療帕金森病癥狀的不同方面。這些藥物包括但不限于抗膽堿能藥物、COMT 抑制劑、MAO?B 抑制劑、NMDA 受體抑制劑，以及用于早期治療的多種多巴胺受體激動(dòng)劑。在藥物治療之外，拉伸訓(xùn)練、力量訓(xùn)練和發(fā)聲訓(xùn)練也被用于帕金森病早期治療，以幫助改善平衡能力、運(yùn)動(dòng)技能和言語障礙。不過，現(xiàn)有的臨床證據(jù)尚未就這些干預(yù)措施的有效性給出明確結(jié)論。

目前，針對(duì)帕金森病及突觸核蛋白病的新型治療策略研究仍在持續(xù)進(jìn)行中。近期發(fā)表在《Molecular Therapy》期刊上的一項(xiàng)創(chuàng)新性研究，使用了 StressMarq的小鼠 α?突觸核蛋白預(yù)形成原纖維和單體（目錄號(hào)：SPR?324 和 SPR?323），以研究通過 AAV 介導(dǎo)的人工 miRNA 阻斷致病性 α?突觸核蛋白傳播的可行性。盡管該研究仍處于早期階段，但持續(xù)推動(dòng)治療手段的創(chuàng)新仍然至關(guān)重要。