利用單克隆抗體（monoclonal Antibodies，mAb）阻斷程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1（Programmed Cell Death Protein-1/Ligand-1，PD-1/PD-L1）免疫檢查點（Immune Checkpoint，IC）軸，徹-底改變了癌癥治療。然而，由于腫瘤免疫逃逸，預計只有20-30%的患者能獲得良好的治療反應。這種耐藥性通常與缺乏T細胞浸潤的腫瘤相關，其特征是“冷"免疫抑制性腫瘤微環境（Tumor Microenvironment，TME）。本文重點介紹基于抗體的聯合治療策略，旨在提高PD-1/PD-L1阻斷的療效并促進“熱"免疫原性TME的形成。這些策略包括mAb聯合用藥和雙特異性抗體形式。

另一種免疫檢查點抑制劑CTLA-4以與PD-1非冗余的方式抑制T細胞活化，因此人們評估了雙重免疫檢查點阻斷策略以增強抗腫瘤免疫反應1,2。在CheckMate研究中，抗PD-1的納武利尤單抗（Nivolumab）和抗CTLA-4的伊匹木單抗（Ipilimumab）的聯合療法顯示出優于單藥療法的療效，尤其是在PD-L1低表達的黑色素瘤患者中2。然而，這種聯合療法比單藥療法更容易引起免疫相關不良反應1-3。盡管如此，美國FDA仍批準了納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤和非小細胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）1,3。在 HIMALAYA 研究中，抗 PD-1 抗體的納武利尤單抗與毒性較低的抗 CTLA-4 曲美利木單抗聯合治療，顯著提高了晚期或不可切除的肝細胞癌（Hepatocellular Caricoma，HCC）患者的總生存期，效果優于標準激酶抑制劑治療。該聯合療法已獲得 FDA 批準用于治療 HCC ，目前正在進行NSCLC的臨床評估。總而言之，這些研究強調了持續開發新型免疫檢查點阻斷單克隆抗體和優化治療方案以平衡療效和安全的必要性。

雙特異性抗體（bispecific Antibodies，bsAb）在血液系統惡性腫瘤治療中的成功，促使人們評估各種bsAb形式在實體瘤治療中的應用。除了通過共定位或腫瘤特異性遞送實現更佳的組織靶向性外，bsAb還具有多種優勢，例如簡化給藥方案、優化藥代動力學和降低毒性。目前的關鍵創新點在于如何在各種工程改造和靶向策略中篩選出最-有效且最-安全的構建體6,7。

雙特異性抗體

同時使用bsAb阻斷免疫檢查點已在臨床試驗中進行了測試，例如抗PD-1xCTLA4抗體卡多尼利單抗（Cadonilimab7）。COMPASSION 研究顯示，卡多尼利單抗在宮頸癌患者中具有優秀的抗腫瘤活性和安全性8。

有前景的bsAb靶點還有PD-1/PD-L1和血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）。VEGF是一種具有免疫抑制功能的關鍵血管生成因子。HARMONi研究表明，在NSCLC患者中，抗PD-1xVEGF的伊沃內斯西單抗（Ivonescimab）療效優于單獨使用抗PD-1的帕博利珠單抗（Pembrolizumab）9。

盡管目前尚未開展對比臨床研究來評估bsAb是否比兩種mAb聯合用藥的療效更佳，但卡多尼利單抗和伊沃內西單抗等藥物已分別獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于治療宮頸癌和NSCLC。雖然還需要在中國以外地區開展驗證性研究，但卡多尼利單抗和伊沃內西單抗的獲批為其他抗PD-1xCTLA4（洛瑞格利單抗（Lorigerlimab），沃爾魯斯托米格（Volrustomig））、抗PD-1xVEGF（SSGJ-707）或抗PD-L1xVEGF（BNT327）的聯合療法帶來了希望。

鑒于患者和癌癥類型的異質性，基于抗PD-1/PD-L1的療法必須隨著對患者特異性TME更深入的了解而不斷發展，以克服T細胞活化不足或激活耗竭的T細胞。這將為聯合治療策略和下一代抗體形式的分子設計提供指導。其中，工程化的抗PD-1和細胞因子融合蛋白（免疫細胞因子）能夠實現局部免疫刺激，從而在提高療效的同時降低全身毒性10。這些創新共同標志著向更有效、更精準、更持久的癌癥免疫療法邁出了關鍵一步。

參考文獻

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10. Shi, W. et al., 2024. Acta Pharmaceutica Sinica B. 14(11):4649.

研究工具

InvivoGen提供PD-1/PD-L2拮抗劑篩選平臺Bio-IC™、抗PD-1納武利尤單抗IgG1fut同型Anti-hPD1-Ni-hIgG1fut、抗PD- L1阿特珠單抗生物仿制藥Anti-hPD-L1-hIgG1 (N298A)、BCMAxCD3雙特異性抗體Anti-hBCMA-CD3，以助力相關研究。

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