精確工程化改造T細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)靶向腫瘤識(shí)別，并克服體內(nèi)抗原特異性T細(xì)胞不足的問題，是癌癥免疫治療中的主要挑戰(zhàn)。本研究提出了一種名為VISIT（疫苗誘導(dǎo)的選擇性T細(xì)胞調(diào)節(jié)）的簡(jiǎn)化策略，該策略通過體內(nèi)樹突狀細(xì)胞（DC）重編程實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）的時(shí)空調(diào)節(jié)。該方法采用經(jīng)優(yōu)化的脂質(zhì)納米顆粒，將編碼腫瘤抗原以及膜結(jié)合型IL15/IL15Rα復(fù)合物（bIL15，為IL15的生物活性形式）的mRNA選擇性遞送至脾臟DC。系統(tǒng)給藥后，VISIT平臺(tái)成功實(shí)現(xiàn)DC的體內(nèi)重編程，使其同步在細(xì)胞表面呈現(xiàn)抗原/MHCI復(fù)合物與bIL15。這個(gè)“一石二鳥"的設(shè)計(jì)可同時(shí)向CD8? T細(xì)胞反式呈遞腫瘤抗原和bIL15，從而在有效促進(jìn)抗原特異性CTL原位生成與擴(kuò)增、推動(dòng)腫瘤清除和免疫記憶建立的同時(shí)，最-大程度避免了非特異性免疫激活的風(fēng)險(xiǎn)。

VISIT平臺(tái)通過體內(nèi)DC重編程引發(fā)強(qiáng)烈的抗原特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)的示意圖

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，mRNA-LNP疫苗經(jīng)全身給藥后，在脾臟實(shí)現(xiàn)了96%的編碼蛋白表達(dá)效率，并成功轉(zhuǎn)染約33%的DC。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，VISIT策略不僅能促進(jìn)DC成熟與抗原提呈，還可程序化地將bIL-15定向遞送至抗原特異性CD8? T細(xì)胞，從而顯著增強(qiáng)CTL擴(kuò)增與抗原特異性體液免疫應(yīng)答。在預(yù)防性接種實(shí)驗(yàn)中，該疫苗完-全抑制腫瘤生長，并誘導(dǎo)長效記憶T細(xì)胞反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤再攻擊的有效防護(hù)。在MC38-OVA結(jié)腸癌模型與高侵襲性B16F10黑色素瘤模型中，治療性接種均顯著增強(qiáng)CTL應(yīng)答，有效延緩腫瘤進(jìn)展并延長生存期。尤為重要的是，該疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，進(jìn)一步提升了黑色素瘤模型的治療效果。

綜上，VISIT疫苗平臺(tái)通過精準(zhǔn)時(shí)空調(diào)控DC與T細(xì)胞間相互作用，為發(fā)展個(gè)性化癌癥免疫治療提供了全新的體內(nèi)DC重編程策略。該平臺(tái)不僅為個(gè)體化免疫治療提供了通用型技術(shù)路徑，也有望成為過繼性T細(xì)胞療法的有效協(xié)同方案。

引用文獻(xiàn)

Chenshuang Zhang, William Stewart, Yilong Teng, et al. mRNA-Based Vaccination Drives in Vivo Dendritic Cell Reprogramming and Selective Cytotoxic T Lymphocyte Modulation for Enhanced Antitumor Immunity. ACS Nano.2025 Nov 11;19(44):38267-38283..

相關(guān)產(chǎn)品

該項(xiàng)研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse IL-6、TNF-α和IFN-γ ELISA試劑盒，用于檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的相關(guān)因子含量。