體內(nèi)疾病模型是指在活體生物中誘導(dǎo)并觀察疾病病理過程的研究方法。在神經(jīng)退行性疾病研究中，研究人員最常使用嚙齒類動物模型，盡管在酵母、斑馬魚、果蠅等多種生物體系中也已成功建立相關(guān)模型。值得注意的是，轉(zhuǎn)基因模型的廣泛應(yīng)用——即將外源 DNA 成功導(dǎo)入宿主生物基因組中——對于神經(jīng)退行性疾病研究具有里程碑式意義。

通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，研究人員能夠更為直接地研究α?突觸核蛋白、tau 蛋白和 β?淀粉樣蛋白等致病性聚集蛋白的作用機制及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的病理功能。

近期的一項代表性研究是 Elmer 等人發(fā)表的論文 “Artificial miRNA?mediated reduction of SNCA for the treatment of α?synucleinopathies"。該研究利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型，評估了 RNA 介導(dǎo)的治療手段在降低 α?突觸核蛋白表達及相關(guān)病理中的效果。

然而，體內(nèi)模型也存在一定局限性。模型物種的選擇往往復(fù)雜且成本較高，且疾病在模型生物中的表現(xiàn)并不一定完-全復(fù)現(xiàn)人類疾病特征。因此，體外模型和計算模型在一定程度上可用于彌補體內(nèi)模型的不足，為神經(jīng)退行性疾病研究提供互補性的研究手段。

與體內(nèi)模型不同，體外模型是在實驗室條件下、脫離活體生物體系建立的研究模型。這類模型在一定程度上解決了動物模型所面臨的一些問題，例如成本較低、可定制性強，并且在某些情況下能夠更準(zhǔn)確地反映人類細胞層面的分子通路。

在Nature Neuroscience發(fā)表的一項研究中，Choi 等人使用 StressMarq 提供的 β?淀粉樣蛋白1?42寡聚體(目錄號: SPR?488), 系統(tǒng)研究了 Sox9 表達在阿爾茨海默病中調(diào)控星形膠質(zhì)細胞吞噬 β?淀粉樣蛋白過程中的作用。目前, 神經(jīng)退行性疾病研究中常用的體外模型主要包括以下幾類：

● 類器官(Organoids)

類器官是一種三維細胞培養(yǎng)體系，能夠在一定程度上保留人類器官中存在的細胞類型及其相互作用。其中，人源誘導(dǎo)多能干細胞(human induced pluripotent stem cells，hiPSCs) 已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病建模的重要工具。hiPSCs 具有多向分化能力、自我更新能力，且可由人體體細胞獲得，這些特性使其在構(gòu)建更接近人類疾病狀態(tài)的模型方面具有顯著優(yōu)勢。

● 永生化細胞系(Immortalized cell lines)

永生化細胞系是指來源于腫瘤細胞或經(jīng)人工改造后可無限增殖的細胞系。由于其生長迅速、成本較低且重復(fù)性高，被廣泛應(yīng)用于疾病建模和藥物研發(fā)研究。此外，這類細胞還可與星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元聯(lián)合使用，用于構(gòu)建血腦屏障模型，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)中具有重要應(yīng)用價值。

● 原代細胞(Primary cells)

原代細胞直接從患者組織中分離并在體外培養(yǎng)。由于保留了供體的遺傳背景和表型變異，它們能夠高度準(zhǔn)確地反映個體特異的神經(jīng)退行性疾病機制。然而，原代細胞增殖能力有限、批次差異較大，并且對培養(yǎng)條件要求嚴(yán)格，使得可重復(fù)性和規(guī)模化擴增受到限制。

計算建模是一種獨特的疾病建模方式，它并不依賴活體系統(tǒng)，而是利用大量關(guān)于神經(jīng)退行性疾病的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，構(gòu)建數(shù)據(jù)驅(qū)動的模型，以預(yù)測與分析疾病進程。計算疾病模型包含多種方法，每一種都旨在針對疾病復(fù)雜性的不同層面。例如，多模態(tài)建模(multi?modal modelling)會整合跨越空間與時間尺度的生理學(xué)數(shù)據(jù)。這類研究通常將行為與認知評估與腦成像結(jié)合起來，建立可將患者癥狀與疾病的物理性進展聯(lián)系起來的模型，以描繪疾病軌跡并改進診斷能力。

Jones 等人在 Nature Communications 中發(fā)表的研究便是此類模型的典型示例，他們試圖建立一種能夠?qū)柎暮Ｄ〕Ｒ姷陌V呆癥狀與大腦中的物理性退化準(zhǔn)確對應(yīng)的模型。這類模型為精神癥狀與腦部生理性變化之間提供了關(guān)鍵聯(lián)系，有助于更好地理解疾病中癥狀表現(xiàn)的多樣性。

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